肿瘤疾病是全球关注的公共健康问题。长久以来，早期诊断生物标志物和潜在治疗靶点的鉴定就是各种癌症临床领域亟待解决的科学问题。

中国科学院苏州生物医学工程技术研究所肿瘤生物标志物实验室长期聚焦癌症诊断新靶点的鉴定与研究，与之相关研究成果以DMDRMR-mediated regulation of m6A-modified CDK4 by m6A reader IGF2BP3 drives ccRCC progression为题发表在《Cancer Research》上。

该研究团队在研究DNA甲基化异常调控的lncRNAs在肿瘤分子中的分子功能与机制时发现，DMDRMR是一个m6A调控的长链非编码RNA，能够作为m6A阅读蛋白IGF2BP3稳定靶基因及促肿瘤的协同分子，不仅如此，还能为肾透明细胞临床诊疗的新政策和新靶点提供理论依据。

DNA甲基化修饰与长链非编码RNA都能参与调节肿瘤多种生物学的过程。前者是表观遗传的重要调控方式，能够精准地调控基因表达；后者在多个水平上也能调控基因的表达。

据悉，目前，DNA甲基化异常调控编码基因谱已被广泛研究，并证实其驱动肿瘤的发生与发展。然而，DNA甲基化异常调控的lncRNAs表达谱及其驱动肿瘤的功能还有待于进一步深入研究。

研究发现，异常N6-甲基苯甲胺素（m6A）的修饰已成为肿瘤启动和进展的驱动因素，然而lncRNA如何参与m6A的调节仍不得而知。因此，该团队首先利用来自癌症基因组图集的12种癌症类型的数据，全面绘制可能通过DNA甲基化解除管制的lncRNA，并鉴定出一种新的DNA甲基化解除调节和RNA m6A读卡器合作lncRNA，命名为DMDRMR（DNA methylation-deregulated and RNA m6A reader-cooperating lncRNA），且其还受到c-Jun转录因子的转录。通过体外的细胞增殖与transwell实验等实验技术，发现DMDRMR能促进肾透明细胞癌细胞的增殖、转移与侵袭。小鼠实验发现，敲减DMDRMR能抑制皮下移植瘤的生长与肾透明细胞癌细胞的体内转移。

随后，研究结合RNA pull down、转录组测序及RNA结合蛋白免疫沉淀等实验手段发现，DMDRMR结合胰岛素样生长因子2-mRNA结合蛋白3（IGF2BP3）稳定目标基因，包括细胞周期激酶CDK4和三个细胞外基质组分（COL6A1、LAMA5和FN1），具体增强IGF2BP3在它们上以m6A依赖性的方式活性。

研究表明，DMDRMRR与IGF2BP3复合物阅读m6A修饰的CDK4 5’UTR（非翻译区），以m6A依赖性的方式调节目标基因，促进CDK4的稳定，从而加快肾透明细胞癌细胞从G1/S过渡，进而加速细胞增殖，且能够增强肾透明细胞癌细胞对CDK4/6抑制剂Palbociclib的抵抗。在ccRCC患者中，DMDRMR和IGF2BP3的高度合作与不良结果有关。

另一方面，DMDRMR还与IGF2BP3复合物结合于m6A修饰的FN1 第20个外显子，上调其表达水平，促进肾透明细胞癌细胞的转移与侵袭。

该研究通过分析发现，肾透明细胞癌患者中，DMDRMR与IGF2BP3的表达水平呈显着上调及正相关，并且二者的共同高表达具有较差的生存预后，表明了DMDRMR/IGF2BP3轴对肾透明细胞癌的临床治疗与诊断的新政策和新靶点提供理论依据，具有潜在的指导作用。