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这项发现了不起!阿尔茨海默病未来或有新的防治方法
众创网2020-04-07

 阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一种神经退行性疾病,俗称“老年痴呆症”。这是一种多发于老年人的“残忍”疾病,也是当今社会无法逃避的健康挑战。AD 已经成为患者、家庭和社会的沉重负担,其发病机理尚未完全清楚,目前针对 AD的药物只能缓解病情,并无法有效治疗。

 
日前,在业内知名学术刊物《生命科学研究》上,深圳大学生命与海洋科学学院赵俊一团队发表论文《阿尔茨海默病中Tau蛋白与线粒体损伤》称,通过分析AD患者神经元,发现病理性tau蛋白对线粒体动力学、形态、自噬、功能等方面造成的损伤,认为从保护线粒体损伤角度研发防治AD药物的可行性。
 
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图片来源网络
 
主因:线粒体功能损伤
 
AD其主要特点为记忆缺失和认知损伤,主要病理特征是神经细胞间β淀粉样蛋白(amyloid β-protein, Aβ)多肽组成的淀粉样沉积(senile plaques,SP)、神经细胞内过度磷酸化 tau 蛋白组成的神经纤维缠结(neUrofIbrlary tangles,NFTs)以及神经元丢失。电镜形态测定分析显示,AD患者多个脑区的神经元中线粒体的形态改变且数量明显减少。相关生物信息学分析也表明,AD患者的脑部尸检结果呈现线粒体功能受损以及神经元功能障碍。
 
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图片来源网络
 
线粒体是细胞的“动力工厂”,其通过有氧呼吸,进行三羧酸循环和氧化磷酸化,产生 ATP能量供细胞使用。马达分子携带着线粒体在细胞内转运,可以将其产生的能量在细胞内进行合理的分配。线粒体还是细胞内的钙库,调节细胞钙稳态。在正常的细胞生命活动中,线粒体通过分裂和融合调节线粒体的长度和大小,线粒体的分裂增强可促进受损的线粒体通过自噬途径清除。而线粒体自噬是细胞选择性自噬的一种,主要是为了清除过剩或受损的线粒体,减少受损线粒体的聚集。
 
在AD 病人和转基因AD小鼠中人们均发现,患者的海马样本中存在线粒体自噬缺陷,海马神经元的受损线粒体数量变得更多,且形态发生改变,变得更小。此外,与线粒体代谢功能相关的关键酶如细胞色素c氧化酶、丙酮酸脱氢酶(pyruvate dehydrogenase, PDH)等的表达水平及活性显著下降,并最终导致线粒体功能损伤,代谢异常,ATP生成量减少,临床表现突出。
 
诱因:tau蛋白异常聚集
 
诸多报道证明AD中的线粒体功能障碍与tau蛋白有关。
 
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20180521101058_6953.jpg图片来源网络
 
第一,病理性tau蛋白可造成线粒体功能损伤。有研究显示,在体外培养的原代神经元中过表达tau蛋白能够降低ATP的水平和ATP/ADP的比例,同时在细胞培养72h后抑制复合物I的活性,会导致细胞存活率显著降低。在对FTDP-17患者中诱导多能干细胞 (induced pluripotent stem cell,iPS cell)衍生的神经元进行实验时,人们发现 4R-tau产量增加,同时线粒体膜电位增加、线粒体NADH量降低、复合物I活性降低、ATP产量减少、ROS大量增加。
 
第二,tau蛋白截短体和Aβ协作诱导线粒体缺陷。Tau蛋白Asp421处的截断发生在阿尔茨海默病早期,该截短的tau蛋白在神经元细胞模型中可引起氧化应激水平增加、胞内钙离子水平上升、线粒体膜电位降低,从而破坏线粒体膜的完整性,导致线粒体功能障碍。进一步研究表明,该截短的tau蛋白还能够显著增强原代神经元中Aβ诱导的线粒体损伤。该团队认为,这可能是AD中神经元功能障碍的原因之一。
 
第三,tau蛋白通过激活细胞的未折叠蛋白响应(unfolded protein response, UPR)导致线粒体功能障碍。他们发现在转tau和tau-P301L的SH-SY5Y细胞中分别有48和52个UPR基因上调,同时ATP产量和线粒体膜电位均下降。过表达tau会激活UPR系统,细胞为了减缓内质网应激压力,可能会通过影响核糖体的装配,抑制蛋白质翻译,使线粒体蛋白质的合成受阻,从而引起线粒体功能障碍。
 
此外,也有研究认为 tau 蛋白是通过破坏线粒体膜通道孔(mitochondrial permeability transition pore,mPTP)导致了线粒体功能损伤。相关研究发现,在AD患者大脑皮质组织中VDAC1的水平升高,VDAC1能够与AD患者或转基因AD小鼠脑中的Aβ和磷酸tau相互作用,从而阻断mPTP,导致AD患者中的线粒体功能障碍,这也是原因之一。
 
干扰线粒体靶点治疗AD或可行
 
《2018年世界阿尔茨海默病报告》的数据显示,全球AD患者人数约5千万,2018年全球AD相关花费为1万亿美元。自2003年至今,尚未有治疗AD的药物被批准,大部分针对Aβ 或APP剪切酶的AD药物的失败。因此,赵俊一团队认为,研发防治AD的药物,从逆转病理性tau蛋白引起的线粒体损伤,或增强线粒体自噬为,或为可行策略。
 
一方面增强线粒体功能和线粒体蛋白质的稳定性,可以减少有害蛋白质聚集体的形成。研究报道,用冈田软海绵酸(okadaic acid)孵育的SH-SY5Y细胞呈现出tau蛋白的过度磷酸化、线粒体损伤及神经元萎缩,而euscaphic acid和corosolic acid两种三萜酸化合物能够降低这些细胞中的tau蛋白磷酸化水平,同时减少线粒体ROS水平,增加线粒体膜电位,最终达到保护神经元的目的。实验中,用线粒体靶向抗氧化剂SkQ1治疗12至18月龄的AD模型OXYS大鼠后,线粒体的结构和功能得到改善,神经元丢失和突触损伤被逆转,海马中Aβ1-42和tau蛋白过度磷酸化的水平被降低,大鼠的学习能力和记忆力得到提高。
 
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图片来源网络
 
另一方面,有研究显示, 有效干扰线粒体可最终实现干预AD的发生、发展。植物提取物淫羊藿苷可调节3×TgAD小鼠中线粒体分裂与融合的平衡以及线粒体关键酶的表达, 保护线粒体的形态与分布,促进线粒体转运,维持细胞的能量生成。
 
此外,诱导线粒体自噬,神经元功能或可得到恢复。有研究者用线粒体自噬诱导剂尿石素A(urolithin A)处理转tau基因的线虫模型(BR5270),发现其记忆障碍得到恢复,并且这一逆转过程依赖于PINK1线粒体自噬通路。
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